Cytheris annonce la publication dans Nature Medicine d'une étude préclinique portant sur l’Interleukine-7

Cytheris annonce la publication dans Nature Medicine d’une étude préclinique qui montre que l’Interleukine-7 combinée avec un vaccin viral augmente l’immunité anti-tumorale
L’IL-7 utilisée comme adjuvant est capable de contrarier des réseaux inhibiteurs au niveau cellulaire et moléculaire à des implications majeures pour l’immunothérapie anti-tumorale.
Paris (France) – le 26 mai 2009 – Cytheris S.A., société biopharmaceutique spécialisée dans l’immuno-modulation, annonce aujourd’hui la publication de données qui montrent que, suite à une réponse immunitaire induite par un vaccin, l’Interleukine-7 améliore les réponses anti-tumeur et la survie dans les modèles animaux. L’étude a été réalisée par une équipe internationale de chercheurs au Campbell Family Institute for Breast Cancer Research, University Health Network, à Toronto, au Canada.

L’article intitulé « Adjuvant IL-7 antagonizes multiple cellular and molecular inhibitory networks to enhance immunotherapies » a été publié dans la revue Nature Medicine, (Marc Pellegrini, Thomas Calzascia, Alisha R.Elford, Arda Shahinian, Amy E. Lin, Dilan Dissanayake, Salim Dhanji, Linh T. Nguyen, Matthew A. Gronski, Michel Morre, Brigitte Assouline, Katharina Lahl, Tim Sparwasser, Pamela S. Ohashi and Tak W. Mak, April 26, 2009; 2009 May; 15(5) 528-36. Epub 2009 April 26)
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« Les études comme celle qui est décrite dans cet article nous apportent des preuves intéressantes du potentiel des immunothérapies à mobiliser les propres défenses du corps humain pour lutter contre le cancer, » indique Michel Morre, Président de Cytheris. « En augmentant et en maintenant la réponse anti-tumorale induite par le vaccin comme décrit dans cet article, l’IL-7 améliore l’immunité spécifique contre la tumeur et exploite cette réponse pour cibler directement les tumeurs qui apparaissent spontanément. Ce qui est très significatif, c’est que l’effet anti-tumoral médié par le système immunitaire améliore beaucoup la survie. »

A propos de l’étude
La communauté scientifique fait des efforts considérables pour induire une immunité anti-tumeur avec diverses stratégies vaccinales. Malgré l’enthousiasme et l’optimisme soulevés par cette approche, beaucoup d’essais cliniques n’ont montré qu’une efficacité minimale. Ces résultats soulignent le besoin de développer des approches novatrices pour augmenter l’immunité anti-tumeur in vivo.

Pour étudier l’efficacité de l’IL-7 humaine recombinante exogène à maintenir une réponse primaire in vivo, les chercheurs ont traité pendant 14 jours, avec de l’IL-7 ou avec une solution tampon, des modèles de souris transgéniques RIP-Tag vaccinées contre le virus de la chorioméningite lymphocytaire. Le traitement a débuté 8 jours après l’infection par LCMV, ce qui coïncide avec le pic de réponse des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), l’élimination virale et le début de la phase de contraction des cellules T. Les souris qui avaient reçu de l’IL-7 ont atteint plus rapidement un niveau d’euglycémie ou d’hyperglycémie légère plus prononcé que les souris contrôles traitées avec la solution tampon. Ces résultats ont été plus marqués lors des contrôles suivants, suggérant ainsi une réponse anti-tumorale améliorée.

La survie des souris traitées par IL-7 a été prolongée de plus de 100 jours par rapport aux souris contrôles. Cette forte augmentation de la survie dépend à la fois d’une vaccination efficace et de l’expression de glycoprotéines (GP) sur la tumeur. L’histologie a révélé que les tumeurs des souris traitées par IL-7 étaient plus fortement infiltrées par des lymphocytes T CD4 et CD8 par rapport aux souris contrôles qui avaient systématiquement des tumeurs plus grosses. L’amélioration de la réponse immunitaire à la tumeur était directement corrélée à une accumulation et une persistance des lymphocytes T spécifiques aux glycoprotéines sur le site de la tumeur.

L’étude a également regardé si les effets de l’IL-7 dans ce modèle de vaccination contre le LCMV étaient applicables à d’autres approches vaccinales ou cliniques pertinentes. Les chercheurs ont déterminé que l’IL-7 pouvait améliorer fortement la réponse immunitaire anti-tumorale déclenchée par la vaccination avec des cellules dendritiques (DC) ou par l’immunisation au virus de la vaccine chez des souris ayant des tumeurs pancréatiques spontanées. Des cellules dendritiques matures et différenciées in vivo, porteuses de GP33, GP276 et GP61 ont été transférées dans des modèles de souris RIP-Tag. L’IL-7 a été administrée au moment du transfert puis chaque jour pendant deux semaines, après quoi les souris ont été analysées pour déterminer la réponse immunitaire anti-tumorale.

Les souris ayant reçu la vaccination avec des cellules dendritiques et l’IL-7 ont montré une meilleure réponse anti-tumorale. De même, les modèles de souris RIP-Tag immunisées avec un virus recombinant de la vaccine exprimant des glycoprotéines LCMV et traitées en parallèle par IL-7 durant 2 semaines ont eu une réponse anti-tumorale plus prononcée que les souris contrôles. Ces données soulignent la pertinence et l’impact potentiel de la thérapie par IL-7 pour améliorer l’efficacité de différents protocoles cliniques.

Pour pouvoir utiliser rationnellement l’IL-7 comme outil thérapeutique et maximiser son efficacité, il est essentiel de connaître parfaitement les réseaux cellulaires et moléculaires affectés par cette cytokine dans des conditions pathologiques pertinentes. Cette étude montre que l’IL-7 combinée avec la vaccination a des fonctions qui vont au-delà de son simple rôle d’amélioration de la survie et de la prolifération des lymphocytes T. Des cellules effectrices isolées provenant de souris traitées par l’IL-7 montrent une activité fonctionnelle améliorée. En outre, suite à un traitement par l’IL-7, les lymphocytes T cytotoxiques acquièrent un phénotype plus pathogénique, avec une plus forte expression du granzyme B, des cinétiques de dégranulation amplifiées et plus rapides et une activité cytolytique plus efficace.

L’IL-7 affecte également les lymphocytes T CD4 dans le modèle de tumeur spontanée, et engendre une multiplication par 18 du nombre de cellules effectrices CD4 secrétant de l’IL-17, ce qui indique une forte déviation vers la différentiation TH17.

En comparaison avec les modèles hétérologues basés sur des tumeurs greffées, le modèle expérimental utilisant des animaux transgéniques qui est décrit dans cet article est particulièrement intéressant, car il est basé sur la guérison de tumeurs apparues spontanément qui expriment des antigènes propres à la souris et ressemble donc beaucoup à une maladie humaine.

Enfin, les chercheurs ont montré que l’effet de l’IL-7 sur les réponses immunitaires anti-tumorales dépendait d’une vaccination efficace, un point important qui souligne la nécessité de stratégies de vaccination optimales pour pouvoir appliquer la thérapie basée sur l’IL-7 aux cancers et aux infections chroniques chez l’homme.

A propos de l’Interleukine-7 (CYT107)
L’Interleukine-7 recombinante humaine (r-hIL-7) est un facteur de croissance crucial pour la récupération et le maintien des taux de lymphocytes T. Les cytokines qui utilisent en partie comme récepteur la chaîne gamma commune (gamma c) forment un ensemble de molécules thérapeutiques prometteuses en partie à cause de leur capacité à induire l’augmentation des populations lymphocytaires T et à améliorer l’efficacité des immunothérapies. Dans cette famille, l’IL-7 est une cytokine prototypique homéostatique, produite constitutivement par des cellules non lymphoïdes. Son récepteur (IL-7Ralpha) est exprimé sur des lymphocytes T quiescents et est rapidement régulé à la baisse suite à l’activation des lymphocytes T ou au signal de l’IL-7.

L’IL-7 est essentielle au développement des lymphocytes T chez la souris et l’homme, ainsi que pour l’homéostasie des lymphocytes T puisqu’elle est nécessaire pour maintenir les lymphocytes T naïfs CD4 et CD8 in vivo. Les niveaux d’IL-7 augmentent dans le sérum et les tissus suite à la baisse des lymphocytes T et baissent lors de la guérison.

Lors des études précliniques, la thérapie par IL-7 a montré des effets marqués sur la reconstitution immunitaire chez la souris et le primate. L’IL-7 augmente les réponses mémoires et effectrices à la vaccination chez la souris avec de préférence une amélioration des réponses aux antigènes faiblement immunogéniques. Dans les modèles précliniques, la thérapie par IL-7 augmente la réponse anti-tumorale, ce qui induit une amélioration de la survie lorsque cette thérapie est associée à des vaccins anti-tumeur.

Des essais cliniques conduits sur plus de 110 patients en Europe, en Amérique du Nord et à Taiwan ont permis de démontrer le fort potentiel de l’IL-7 à augmenter et protéger les lymphocytes T CD4 et CD8. Cytheris mène actuellement plusieurs essais cliniques internationaux utilisant l’IL-7 dans le VIH, le VHC et le cancer.

A propos de Cytheris – http://www.cytheris.com
Cytheris est une société biopharmaceutique française centrée sur la recherche et le développement de molécules innovantes, pivots de l’immuno-modulation. Ces médicaments visent à reconstituer et renforcer l’activité du système immunitaire de patients atteints de cancer, d’infections virales ou bactériennes chroniques (comme le VIH ou l’hépatite C) ou ayant subi des traitements lymphopéniants (ex. greffe de moelle ou de cellules hématopoïétiques, ou après une chimiothérapie.)
Fondée en 1999, la société est basée à Issy-les-Moulineaux (Paris, France) et possède une filiale à Rockville (MD, Etats-Unis).

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